O'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNKlar (saRNKlar): Vaktsinalar uchun keyingi avlod RNK platformasi 

An'anaviy mRNK dan farqli o'laroq vaktsinalar Bu faqat maqsadli antijenlarni kodlaydi, o'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNK (saRNK) tuzilmaviy bo'lmagan oqsillarni va promotorni kodlaydi saRNKlar xost hujayralarida in vivo transkripsiyaga qodir replikonlar. Dastlabki natijalar shuni ko'rsatadiki, ularning samaradorligi, kichikroq dozalarda qo'llanilganda, an'anaviy dorilarning muntazam dozalari bilan bir xil bo'ladi. mRNA. Kam dozaga bo'lgan talablar, kamroq nojo'ya ta'sirlar va uzoqroq ta'sir qilish muddati tufayli saRNK vaktsinalar (jumladan, mRNK COVID vaktsinalarining v.2.0 uchun) va yangi terapevtiklar uchun eng yaxshi RNK platformasi sifatida ko'rinadi. Hech bir saRNK asosidagi vaktsina yoki dori hozircha inson foydalanishi uchun tasdiqlanmagan. Biroq, bu sohadagi sezilarli yutuqlar infektsiyalar va degenerativ kasalliklarning oldini olish va davolashda uyg'onish potentsialiga ega.  

Aytishga hojat yo'q, insoniyat COVID kabi pandemiyalar oldida zaifdir. Biz hammamiz buni boshdan kechirdik va u yoki bu tarzda ta'sir qildik; millionlab odamlar ertasi kuni ertalab ko'rish uchun yashay olmadilar. Xitoyda ham keng ko'lamli COVID-19 emlash dasturi mavjudligini hisobga olsak, Pekin va uning atrofida kasallanish va o'lim holatlari to'g'risidagi so'nggi ommaviy axborot vositalari tashvishga solmoqda. Tayyor bo'lish va yanada samaraliroq bo'lishga tinimsiz intilish zarurati vaktsinalar va terapevtiklarga e'tibor bermaslik mumkin emas.  

COVID-19 pandemiyasi keltirib chiqargan favqulodda vaziyat istiqbollilar uchun imkoniyat yaratdi RNK texnologiya eskirgan. Klinik sinovlar rekord tezlikda yakunlanishi mumkin edi mRNA asoslangan COVID Vaktsinalar, BNT162b2 (Pfizer/BioNTech tomonidan ishlab chiqarilgan) va mRNA-1273 (Moderna tomonidan) regulyatorlardan EUA ni oldi va o'z vaqtida odamlarni pandemiyadan himoya qilishda, ayniqsa Evropa va Shimoliy Amerikada muhim rol o'ynadi.¹. Bu mRNK vaktsinalar sintetik RNK platformalariga asoslangan. Bu tez, kengaytiriladigan va hujayrasiz sanoat ishlab chiqarish imkonini beradi. Ammo bular yuqori narx, sovuq ta'minot zanjiri, antikor titrlarining pasayishi kabi cheklovlarsiz emas.  

mRNA vaktsinalar hozirda foydalanilmoqda (ba'zan an'anaviy yoki 1-avlod deb ataladi mRNA vaktsinalar) sintetik RNKdagi virus antijenini kodlashga asoslangan. Virusli bo'lmagan etkazib berish tizimi transkriptni virus antijeni ifodalangan mezbon hujayra sitoplazmasiga o'tkazadi. Keyin ifodalangan antigen immun javobni keltirib chiqaradi va faol immunitetni ta'minlaydi. RNK oson parchalanishi va vaktsinadagi bu mRNK o'z-o'zini transkripsiya qila olmasligi sababli, kerakli immun javobni yaratish uchun vaktsinada sezilarli miqdordagi sintetik virusli RNK transkriptlari (mRNK) kiritilishi kerak. Ammo sintetik RNK transkripti kerakli virus antijenidan tashqari tarkibiy bo'lmagan oqsillar va promotor genlar bilan birlashtirilgan bo'lsa-chi? Bunday a RNK transkript mezbon hujayraga o'tkazilganda o'zini transkripsiya qilish yoki o'z-o'zini kuchaytirish qobiliyatiga ega bo'ladi, lekin u uzoqroq va og'irroq bo'ladi va uni xost hujayralariga tashish ancha murakkab bo'lishi mumkin.  

An'anaviy (yoki kuchaytirmaydigan) dan farqli o'laroq mRNA faqat maqsadli virus antijeni uchun kodlarga ega, o'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNA (saRNK), tarkibiy bo'lmagan oqsillar va promotor uchun zarur kodlar mavjudligi tufayli in vivo mezbon hujayralarida o'zini transkripsiya qilish qobiliyatiga ega. O'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNKlarga asoslangan mRNK vaktsina nomzodlari ikkinchi yoki keyingi avlod deb ataladi. mRNA vaktsinalar. Bular pastroq dozalash talablari, nisbatan kamroq yon ta'sirlar va uzoqroq ta'sir / ta'sir muddati nuqtai nazaridan yaxshiroq imkoniyatlarni taklif qiladi. ^(2-5). RNK platformasining ikkala versiyasi ham bir muncha vaqtdan beri ilmiy jamoatchilikka ma'lum. Pandemiyaga qarshi kurashda tadqiqotchilar mRNK platformasining pandemiya holatining soddaligi va zaruriyatini hisobga olgan holda vaktsinani ishlab chiqish uchun takrorlanmaydigan versiyasini tanladilar va ehtiyotkorlik bilan birinchi navbatda kuchaytirilmaydigan versiya bilan tajriba orttirishdi. Endi bizda ikkita tasdiqlangan mRNK bor vaktsinalar COVID-19 ga qarshi va bir qator emlash va terapevtik nomzodlar, masalan OIVga qarshi emlash va davolash Charcot-Marie-Tish kasalligi.  

COVID-19 ga qarshi saRNA vaktsina nomzodlari  

SaRNA vaktsinasiga qiziqish juda yangi emas. Pandemiya boshlanganidan bir necha oy o'tgach, 2020 yil o'rtalarida Makkey va boshq. sichqon zardobida yuqori antikor titrlarini va virusning yaxshi neytrallanishini ko'rsatadigan saRNK asosidagi vaktsina nomzodini taqdim etdi.⁶. VLPCOV-1 ning 01-bosqich klinik sinovi (o'z-o'zini kuchaytiruvchi RNK vaktsina nomzodi) natijalari o'tgan oy nashrdan oldin chop etilgan 92 sog'lom kattalar uchun ushbu preparatning past dozasini qo'llash degan xulosaga keldi. saRNA Vaktsina nomzodi an'anaviy mRNK vaktsinasi BNT162b2 bilan taqqoslanadigan immun reaktsiyasini keltirib chiqardi va uni kuchaytiruvchi vaktsina sifatida yanada rivojlantirishni tavsiya qiladi.⁷. Kuchaytiruvchi dozani qo'llash strategiyasini ishlab chiqish bo'yicha COVAC1 klinik sinovi doirasida o'tkazilgan yaqinda nashr etilgan yana bir tadqiqotda, ilgari COVID-19 bo'lgan va o'z-o'zini kuchaytiruvchi yangi dori olgan odamlarda yuqori immunitet reaktsiyasi aniqlangan. RNK (saRNA) COVID-19 vaktsinasi va Buyuk Britaniyada ruxsat etilgan vaksina⁸. O'z-o'zini kuchaytirishga asoslangan yangi og'iz vaktsina nomzodining klinikadan oldingi sinovi RNK sichqoncha modelida yuqori antikor titrini aniqladi⁹.  

Grippga qarshi saRNA vaktsina nomzodi  

Gripp vaktsinalar Hozirda foydalanilayotganlar inaktivatsiyalangan viruslarga yoki sintetik rekombinantga (baculovirus bilan birlashtirilgan sintetik HA geni) asoslangan.¹⁰. O'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNA-asoslangan vaktsina nomzodi bir nechta virusli antijenlarga qarshi immunitetni keltirib chiqarishi mumkin. Sichqonlar va parrandalarda grippga qarshi sa-mRNA bicistronic A/H5N1 vaktsina nomzodining klinikadan oldingi sinovi klinik sinovlarda odamlarda kuchli antikor va T-hujayra reaktsiyasini baholashni kafolatlaydi.¹¹.  

Ma'lum sabablarga ko'ra COVID-19 ga qarshi vaktsinalarga katta e'tibor qaratildi. RNK platformalarini qo'llash bo'yicha klinikadan oldingi ishlar boshqa infektsiyalar va yuqumli bo'lmagan kasalliklar, masalan, saraton, Altsgeymer kasalligi va irsiy kasalliklar uchun amalga oshirildi; ammo, saRNK asosidagi vaktsina yoki dori hali inson foydalanish uchun tasdiqlangan. SaRNK asosidagi vaktsinalardan foydalanish bo'yicha ko'proq tadqiqotlar o'tkazish kerak, ularning xavfsizligi va samaradorligini insonda qo'llash uchun har tomonlama tushunish kerak.

***

Manbalar:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNK vaktsinasi: fandagi muhim bosqich va tibbiyotdagi oʻyinni oʻzgartiruvchi. Ilmiy Yevropa. 29-yil 2020-dekabrda chop etilgan. Onlayn manzilda mavjud http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Yuqumli kasalliklar uchun o'z-o'zini kuchaytiruvchi RNK vaktsinalari. Gen Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM va boshq 2022. O'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNK vaktsinalari: ta'sir qilish tartibi, dizayn, ishlab chiqish va optimallashtirish. Bugungi kunda giyohvand moddalarni topish. 27-jild, 11-son, 2022-yil, noyabr, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakni AK va boshq 2021. O'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNK vaktsinasini ishlab chiqish bo'yicha yangilanish. Vaktsinalar 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakni; RNK vaktsinalarining keyingi avlodi: o'z-o'zini kuchaytiruvchi RNK. Biochem (Lond) 13 yil 2021 avgust; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Xu, K., Blakney, AK va boshqalar. O'z-o'zini kuchaytiruvchi RNK SARS-CoV-2 lipid nanozarracha vaktsina nomzodi sichqonlarda yuqori neytrallashtiruvchi antikor titrlarini keltirib chiqaradi. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., va boshqalar 2022. Ankorlangan RBD ifodalovchi SARS-CoV-2 o'z-o'zini kuchaytiruvchi RNK vaktsinasining xavfsizligi va immunogenligi: tasodifiy, kuzatuvchi ko'r, 1-bosqich tadqiqoti. Oldindan chop etish medRxiv 2022.11.21.22281000; 22-yil 2022-noyabrda chop etilgan. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T va boshqalar. (2022) O'z-o'zini kuchaytiruvchi RNK va mRNK COVID-19 vaktsinalari bilan geterologik emlashdan keyin mustahkamlangan immunitet reaktsiyalari. PLoS Patog 18(10): e1010885. Nashr qilingan: 4 oktyabr, 2022 yil. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keyxa, R., Hashemi-Shahri, SM va Jebali, A. O'z-o'zidan ko'payadigan RNK lipid nanzarralari (saRNA LNPs), saRNK transfektsiyasilangan Lactobacillus plantarum LNPs va saRNK transfektsiyasilangan Lactobacillus plantarum LNPs va plansaV-SAV-ga ko'paytiriladigan yangi og'iz vaktsinalarini baholash. -2 xil alfa va delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Nashr etilgan sana: 29 yil 2021 oktyabr. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Grippga qarshi vaktsinalar qanday ishlab chiqariladi. Internetda mavjud https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm 18 dekabrdagi 2022da ochildi. 

11. Chang C., va boshqalar 2022. O'z-o'zini kuchaytiruvchi mRNK bicistronic grippga qarshi vaktsinalar sichqonlarda o'zaro reaktiv immunitetni oshiradi va paromlarda infektsiyani oldini oladi. Molekulyar terapiya usullari va klinik rivojlanishi. 27-jild, 8-yil, 2022-dekabr, 195-205-betlar. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***